一项小型的人体研究发现:一种具有崭新作用机制的实验性药物有可能减少出血风险。这种代号为ACT017的实验性新药为一种高亲和力人源化单克隆抗体片段,由法国初创公司ActicorBiotech开发。Acticor使用Catalent公司的GPEx技术在CHO细胞中生产ACT017。

我国每年约70万人死于冠心病,约占心血管死亡人数的五分之一。冠心病的主要死亡原因是以不稳定斑块破裂和血栓形成为主要病理基础的急性冠脉综合征,抗血小板治疗是ACS的核心治疗策略。近30年以来,抗血小板药物经历了不断探索研发、循证试验、临床实践和安全评估的历程。本文通过回顾30年抗血小板研发史及相关循证研究,从循证角度分析抗栓理念的变迁。

目前广泛使用的血液稀化剂如COX-1抑制剂阿司匹林和P2Y12拮抗剂类,如Plavix都有一个共同的问题,即通过减少血小板聚集奏效,与此同时,它们也大大增加了不受控制的出血的风险。另外,像凝血酶抑制剂达比加群;Xa因子抑制剂阿哌沙班、利伐沙班等新一代口服抗凝剂因为活性太强,专门开发了相应的解药以应对使用中可能出现的严重出血问题。

关键词一:有效抗栓

一项小型的人体研究发现:一种具有崭新作用机制的实验性药物有可能减少出血风险。这种代号为ACT017的实验性新药为一种高亲和力人源化单克隆抗体片段,由法国初创公司ActicorBiotech开发。Acticor使用Catalent公司的GPEx技术在CHO细胞中生产ACT017。

阿司匹林是首个被证实有抗血小板效应的药物,通过阻断血栓烷A2的形成而实现对血小板功能持续抑制。

根据发表在美国心脏协会杂志所属的《动脉硬化,血栓形成和血管生物学》一篇研究报告,这项研究结果显示,在健康志愿者中,它可以抑制凝块形成而不会延长出血时间,这是一种表明出血风险增加的标志物。

但鉴于阿司匹林单一的抗血小板效应不足以使高危ACS患者获益,另一种更强效的口服抗血小板药物P2Y12受体抑制剂应运而生。P2Y12受体抑制剂的主要机制为干扰二磷酸腺苷介导的血小板活化,从而发挥抗血小板效应。

该研究的资深作者,Acticor公司顾问MartineJandrot-Perrus博士指出:显然需要有一种能够在不增加出血风险的情况下解决血小板聚集和凝块形成的新型抗血小板药物。这种治疗剂将大大改善和拓展我们目前用于治疗急性卒中的治疗方法。

1991年,首个P2Y12受体抑制剂噻氯匹定首先获得美国食品与药物管理局批准。然而,噻氯匹定因起效慢、骨髓抑制等不良事件发生率高,很快被1997年获批上市的P2Y12受体抑制剂氯吡格雷替代。

抗血小板药通常用于帮助预防血栓的形成。血栓可导致心血管疾病,如中风。但该研究的作者表示,在缺血性卒中急性期使用这些流行药物与不可接受的出血有关。

氯吡格雷是迄今临床应用最广、时间最长和研究证据最多的P2Y12抑制剂。早在1996年,CAPRIE研究就在高危缺血事件[新发缺血性卒中、心肌梗死或有症状的周围血管病]患者中比较评估了氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性,证实氯吡格雷组缺血性卒中、MI或血管性死亡发生率显著低于阿司匹林组,胃肠道出血等AEs发生率也低于阿司匹林组。

关于ACT017,该药是针对称为血小板糖蛋白VI的新靶标的单克隆抗体片段。作者解释说:这种蛋白质对血栓形成至关重要,但不影响出血的调节,从而使ACT017成为安全抑制血小板凝块的理想靶点。在人体试验之前已经在表达人GPVI的转基因小鼠和灵长类动物中证实了ACT017活性。试验结果显示它抑制胶原诱导的血小板聚集,而不影响出血时间和血小板计数。在猴身上的研究显示,以80mg/kg的最高测试剂量给予ACT017时,没有副作用。使用8mg/kg剂量6小时静脉内输注诱导了血小板聚集的延长抑制。

其后,CURE研究证实,与阿司匹林单药治疗相比,阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗显著降低ST段抬高型ACS患者心血管死亡、非致死性MI或卒中的主要复合终点事件发生率达20%,且患者致死性出血事件或出血性卒中发生率无显著差异。CURE研究标志着阿司匹林基础上联合P2Y12受体抑制剂氯吡格雷的DAPT时代到来。

在这项I期研究中,将36名年龄在22至65岁的健康成人参与者分成6组,各组接受不同剂量药物6小时静脉输注,范围在62.5mg至2000mg。每个给药队列还有两名接受安慰剂的志愿者。研究者报告说,该药在所有剂量下都具有良好的耐受性,没有严重的副作用,而其治疗效果随着使用的剂量增加而提升。

氯吡格雷的抗血小板获益确立后,抗血小板药物的研发并未停止。与氯吡格雷同属噻吩吡啶类的前体类P2Y12受体抑制剂普拉格雷,以及非前体类P2Y12受体抑制剂如替格瑞洛、坎格雷洛和依诺格雷等相继研发和获批问世,这些新型P2Y12受体抑制剂显示了更强的抗血小板效应。例如,替格瑞洛作为活性药物,能够直接、可逆地作用于P2Y12受体并抑制腺苷摄取,抗血小板作用强。然而,更强的抗栓效应能否带来更佳的获益/风险比尚需进一步研究验证。

科学家一直在研究改善血液稀化剂安全性的不同新方法。研究人员介绍说:哈佛大学Wyss研究所的一个研究小组最近创造出了所谓的诱饵血小板,它们可以减少血小板结合,并且通过输注正常血小板可以很容易地逆转它们的抑制作用。我国国立台湾大学的科学家此前已经开发了一种基于蛇毒的疗法,该疗法也针对GPVI。

关键词二:中国证据

美高梅app下载手机版,Jandrot-Perrus及其同事们发现,基于ACT017的安全性,I期结果相当令人鼓舞。另一个令人感兴趣的发现是,该药对血小板的作用是迅速的,特异性的,并且在24小时内基本上是可逆的。

由于人种、医疗环境等的不同,中国本土的循证证据无疑对临床实践更具启示作用。与其他P2Y12受体抑制剂相比,氯吡格雷有最多的中国患者研究证据和使用经验。

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